卵泡刺激素是導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥的重要致病因素

記不清剛說過的話，想不起剛做過的事，認(rèn)不出陪伴在身邊的人……作為全球最難治愈的疾病之一，阿爾茲海默癥有著“腦海中的橡皮擦”之稱。

目前，全球至少有5000萬人患有阿爾茲海默癥。流行病學(xué)調(diào)查表明，女性阿爾茲海默癥患者數(shù)量為男性患者的2倍，但是造成該現(xiàn)象的原因一直不明確。

3月3日，中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)(暫定名，以下簡稱中科院深理工)生命健康學(xué)院講席教授，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《自然》的最新研究成果，對這個困擾人類多年的疑團(tuán)作出了重要解釋。研究團(tuán)隊(duì)首次揭示卵泡刺激素(Follicle-Stimulating-Hormone，F(xiàn)SH)的增高是女性比男性更容易罹患阿爾茲海默癥的重要原因。

女性絕經(jīng)后更易患病

一直以來，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)致力于神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制、早期診斷與藥物開發(fā)的研究。在系統(tǒng)總結(jié)了團(tuán)隊(duì)上百篇前沿學(xué)術(shù)論文成果基礎(chǔ)上，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)提出“大腦中存在一條C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號通路，該通路的激活是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的核心推動因素”。

基于該結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)對絕經(jīng)前后女性體內(nèi)濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質(zhì)進(jìn)行了研究，并在10余種發(fā)生重要變化的核心荷爾蒙中發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素是導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥的重要致病因素。

研究顯示，女性絕經(jīng)后，其體內(nèi)的卵泡刺激素含量會急劇升高至10倍至幾十倍，而同年齡段的老年男性體內(nèi)的卵泡刺激素僅升高2—3倍。急劇升高的卵泡刺激素與大腦中神經(jīng)元表面的受體相結(jié)合后，會激活大腦中的C/EBPβ/AEP通路，從而導(dǎo)致阿爾茲海默癥的產(chǎn)生。

對女性而言，卵泡刺激素起著促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟的作用，參與正常月經(jīng)的形成，它的產(chǎn)生也受卵巢雌性激素的反向調(diào)控。

“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的升高，以此循環(huán)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥。”論文共同第一作者、原葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)博后，現(xiàn)武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師熊婧表示。

兵分幾路探尋致病機(jī)制

既然卵泡刺激素是女性更易患阿爾茲海默癥的重要因素，那它是如何影響這條信號通路，進(jìn)而影響阿爾茲海默癥的產(chǎn)生?

為了確保驗(yàn)證的準(zhǔn)確性，研究團(tuán)隊(duì)分別從4個不同角度開展實(shí)驗(yàn)。

團(tuán)隊(duì)首先通過給阿爾茲海默癥小鼠模型注射卵泡刺激素，發(fā)現(xiàn)雄性、雌性小鼠均加速了阿爾茲海默癥相關(guān)病理改變的形成。然后，他們通過抑制阿爾茲海默癥小鼠模型中的C/EBPβ/AEP通路，降低了卵巢切除的小鼠的病理改變。

其次，他們將阿爾茲海默癥小鼠模型神經(jīng)元中的受體敲除，使卵泡刺激素不能與受體結(jié)合進(jìn)而無法激活C/EBPβ/AEP通路，這減輕了摘除卵巢后的阿爾茲海默癥小鼠的病理癥狀，并加強(qiáng)了其記憶的恢復(fù)。進(jìn)一步地，他們將卵泡刺激素的特異性抗體注射至切除卵巢的阿爾茲海默癥小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)阻斷卵泡刺激素的功能后，C/EBPβ/AEP通路無法被有效激活，降低了小鼠的病理行為且其認(rèn)知水平得到一定程度的恢復(fù)。

圍繞卵泡刺激素這一關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)從受體基因敲除、卵泡刺激素的特異性阻滯、外源性補(bǔ)充以及信號通路的抑制等多個環(huán)節(jié)，充分證實(shí)了卵泡刺激素通過C/EBPβ/AEP通路導(dǎo)致了阿爾茲海默癥相關(guān)病理的改變，進(jìn)一步揭示了女性阿爾茲海默癥發(fā)病率高于男性的具體機(jī)制。

深入研究尋找新的治療策略

目前，臨床上干預(yù)阿爾茲海默癥的傳統(tǒng)方法包括藥物干預(yù)、基因干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，然而只能改善癥狀，卻不能阻止疾病發(fā)展。面對更高的患病風(fēng)險，女性又該如何降低阿爾茲海默癥的發(fā)生?

對此，論文通訊作者葉克強(qiáng)表示，均衡飲食，保持樂觀心態(tài)，避免壓力過大，合理鍛煉，保障充足睡眠時間和質(zhì)量，可有助于降低體內(nèi)炎癥，適當(dāng)延緩絕經(jīng)期的到來，在一定程度上可延后疾病的發(fā)生。

據(jù)了解，研究團(tuán)隊(duì)下一步將針對特定風(fēng)險基因如ApoE4與卵泡刺激素的關(guān)系進(jìn)行機(jī)制層面的深入研究，以解釋為何ApoE4女性攜帶者更容易患病。此外，團(tuán)隊(duì)針對卵泡刺激素的特異性抗體正在進(jìn)行臨床前研究，以期為阿爾茲海默癥帶來新的治療策略。

“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設(shè)，我們希望能夠揭示各種各樣的風(fēng)險因子如何通過激活這一通路，從而介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。”葉克強(qiáng)表示。目前葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)正在中科院深理工的新實(shí)驗(yàn)室，圍繞糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥和衰老等展開驗(yàn)證。

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